HEMATOPOEZNI ORGANI

l. Kostna sr (stvaranje svih elija krvi, sazrijevanje svih elija krvi izuzev limfocita). 2. Timus 3. Slezina 4. Limfni vorovi 5. Limfocitne tvorevine u organima za varenje (tonzile, Peyerove ploe).

MATINE ELIJE 1. Pluripotentna matina elija(diferencijacija i samoobnavljanje) 2. Matina elija opredjeljena za pojedine loze 3. Matine elije poznate morfologije

ONTOGENEZA HEMATOPOEZNIH ORGANA Embrion - prve hematopoezne elije u mezodermnom listu umancetove kesice (nastaju prvi eritrociti sa jedrom) - traje nekoliko nedjelja (do 10. nedjelje ivota) - tipovi hemoglobina u ovom periodu: 1. tip I Gower-ovog hemoglobina (zeta i epsilon lanci) 2. tip II Gower_ovog hemoglobina (alfa i epsilon lanci) - prva dva tipa hemoglobina nestaju nakon 10. nedjelje zivota 3. hemoglobin portland (zeta i gama lanci)

Fetus - hematopoeza se odvija u jetri - nastaju eritrociti bez jedra - fetalni hemoglobin Hgb F(dva alfa i dva gama lanca) - od 5. mjeseca hematopoeza se odvija i u kostnoj sri - pri rodjenju hematopoeza samo u kostnoj sri - novorodjene ima 70% Hgb F, 28% Hgb A, oko 2% Hgb A2.

KOSTNA SR - najaktivnije proliferativno i regenerativno tkivo ovjeka - veliina stvaranja krvnih elija zavisi od potreba (primjeri: sferocitoza, akutno gubljenje krvi, ITP, piogene infekcije)

- uloga kostne sri u imunitetu (stvaranje monocita, makrofaga, limfocita) - odmah po rodjenju {upljine svih kostiju ispunjene su aktivnom kostnom sri (crvena kostna sr) - pojam ekstramedularne hematopoeze - poslije 4. godine crvenu kostnu sr zamjenjuje uta - od 18. godineaktivno hematopoezno tkivo nalazi se u: pr{ljenovima, rebrima, karlinim kostima, grudnoj kosti, kostima lobanje, te proksimalnim epifizama dugih kostiju - poslije 40. godine adipociti preko 50% - masna sr moe da predje u crvenu i obrnuto (resorpcija kosti, stvaranje arteriola, stvaranje venskih sinusa, te ostrvaca hematopoeze). HISTOLOKA GRADJA KOSTNE SRI 1. Bogata mrea krvnih sudova 2. Ostrvca hematopoeze u koja dolaze nutritivna arterije, a odlaze centralni venski sinusi, koji se ulivaju u centralne vene kostne sri - elije retikuluma

- endotelske elije - H.I.M. (hematopoezna induktivna mikrookolina)

CELULARNOST KOSTNE SRI 10 12 hematopoeznih elija M : E = 3 (4) : 1 punkcija kostne sri odredjuje celularnost biopsija kostne sri histolo{ki pregled kostne sri - celularnost kostne sri: 40x uveanje 0 nema elija u vidnom polju 1 1-15 elija 2 15-30 elija 1 i 2 oznaavaju aplaziju kostne sri 3 30-60 elija normocelularnost 4 vi{e od 60 elija u v. polju hiperplazija MIJELOGRAM: odnos elija pojedinih krvnih loza u kostnoj sri (imerzija: brojanje 200 do 300 elija sa jedrom)

INDIKACIJE ZA PUNKCIJU KOSTNE SRI 1. Refrakterne anemije (hemosiderin) 2. Hemolitike anemije (hemolizne i aplazne krize( 3. Mijeloftiza 4. Aplastina anemija (biopsija) 5. Neutropenija i agranulocitoza 6. Akutne leukemije 7. Hronine leukemije 8. Trombocitopenije (broj megakariocita) 9. Plazmocitom 10.Gaucher i Niemann-Pick

INDIKACIJE ZA BIOPSIJU KOSTNE SRI 1. 2. 3. 4. Ponavljana punctio sicca Pancitopenija (ili bicitopenija) Mijelofibroza Mijeloftiza (karcinom, limfom, tbc)

LIMFNI VOROVI sekundarni (periferni) limfocitopoezni organi - du velikih krvnih sudova - limfocitogram - histolo{ka gradja: 1. ahura limfnog vora 2. fibrozne pregrade 3. periferni vorii (folikuli) 4. medulske vrpce (horde) 5. germinativni centar 6. parafolikularna zona

SLEZINA sekundarni limfocitopoezni organ - najvei limfocitni organ - velika uloga u imunitetu - filtracija krvi gradja slezine: 1. ahura (bez mi{inih elija) 2. trabekule (potpora) 3. arterijski krvotok ( arterije slezine, trabekulske arterije, centralne arterije u centru cilindara bele pulbe, arteriole koje se prazne u crvenu pulpu, tj. lui se plazma bogata limfocitima) 4. bela pulpa

5. marginalna zona 6. crvena pulba Slika l. shematski prikaz histoloke gradje slezine Stef. str 84

Uloge slezine 1. Imunitet - glavni izvor antitijela - cirkulisanje limfocita - imunitet nakon splenektomije

2. Filter - najvaniji filtar krvi u ljudskom organizmu - autoimune hemolitike anemije i trombocitopenija

3. Rezervoar mala uloga 4. Uloga u metabolizmu gvodja - 80 do 90% Fe iz eritrocita odlazi transeferinom u kostnu sr

TIMUS - Limfoepitelni organ- Najvea zapremina u fetusno doba i prve dvije godine ivota - Involucija u pubertetu, tezina u odraslo doba iznosi 10 do 15 g. - I pored involucije aktivan u limfocitopoezi MATINE ELIJE HEMATOPOEZE Slika 2. str. 94 shematski prikaz odnosa morfoloki neprepoznatih elija hematopoeze

- Osnovne karakteristike matinih elija: samoobnova, diferencijacija, proliferacija

ERITROCITOPOEZA BFU E (Burst forming unit erythroid) grozdast izgled kolonija CFU E (Colony forming unit erythroid) najzrelije morfolo{ki neprepoznate elije. PROERITROBLASTI ERITROPOETIN - Hormon, osnovni regulator eritrocitopoeze, neophodan za zavr{no diferentovanje matinih elija eritrociopoeze - bubreg, jetra - hipoksija stimuli{e sintezu eritropoetina - kloniran gen za eritropoetin ovjeka i izraen u biolo{ki aktivnom obliku: ERITROPOETIN

rHuEpo - aktivnost se izraava u internacionalnim jedinicama - nivo eritropoetina u serumu 15 do 25 milijedinica/ml - visok nivo eritropoetina u akutnom krvarenju, sideropenijskoj anemiji, aplastinoj anemiji - nizak nivo eritropoetina u hroninoj bubrenoj insuficijenciji, endokrinim bolestima. GRANULOCITOPOEZA CFU GM (Colony formin unit Granulocytic Monocytic/Macrophag) CSF GM (Colony stimulating factor humorski faktor lue ga: makrofagi, limfociti, endotelske elije, monociti) th. neutropenije, jatrogene agranulocitoze, mijelodisplastini sindromi

- nespecifini faktori koji utiu na klonsku proliferaciju CFU-GM je prostaglandin E (PgE) inhibiu proliferaciju CFU-GM - klonske hemopatije sa nepodudarnou izmedju sposobnosti razmnoavanja i diferentovanja (CML, AML) MEGAKARIOCITOPOEZA CFU Meg (Megakaryocyte) Meg CSA (Meg. Colony Stimulating Activity) Regulacija megakariocitopoeze: 1. promjena mase trombocita u cirkulaciji 2. promjena mase megakariocita u kostnoj sri. trombopoetin lui ga bubreg stimulie megakariocitopoezu poveava broj i veliinu megakariocita poveava stepen poliploidije

poveava broj i zapreminu trombocita u cirkulaciji

DIJAGNOSTIKI POSTUPCI U HEMATOLOGIJI

Pregled krvne slike razmaz periferne krvi (tehnika pravljenja razmaza, MGG bojenje) 1. Analiza eritrocita - hromija, oblik, anizopoikilocitoza (shizociti, mikrociti, makrociti, megalociti, sferociti, ehinociti, akantociti, stomatociti, eliptociti, kodociti, drepanociti, dakriociti 2. Morfologija neutrofila

- jedro od 2-5 segmenata - zgusnut hromatin - sekundarne granule (Pelger-Huet-ova nenormalnost jedra, pseudo pelger-Huet-ova nenormalnost, Chediak-Higashi, dinovski neutrofili)

3. Morfologija limfocita - mali limfocit - veliki limfocit (virocit) 4. Morfologija trombocita - okrugao, ovalan, {tapast oblik - granulomera (centar azurofilna zrnca) - hijalomera (citoplazma na periferiji)

PUNKCIJA I BIOPSIJA LIMFONODUSA

Prednosti citologije: identifikacija tkiva rana evaluacija neoplazmi prepoznavanje zapaljenja posmatranje elijskih detalja indikator efekta hemioterapije mogunost ponavljanja procedure bezbolna visoka specifinost i senzitivnost Citoloka analiza limfadenopatija: reaktivna hiperplazija zapaljenje

metastaza limfomi

ERITROCITNA LOZA inioci potrebni za eritrocitopoezu bjelanevine gvodje vitamin B12 folna kiselina askorbinska kiselina 1. Bjelanevine - sve bitne aminokiseline i glicin su neophodne za eritrocitopoezu 2. Gvodje - bitan sastojak svih elija - najvei dio Fe u hemoglobinu - transferin, feritin

METABOLIZAM FE Gubljenje Fe deskvamacijom: epitelskih elija organa za varenje elija epiderma epitela bubrenih kanalia uklanjanjem dlaka i noktiju sekretima kao {to su znoj, sebum i u.

Odjeljci Fe u organizmu: - 3,2 do 5 g u organizmu Fe - 6 odjeljaka Fe u organizmu: hemoglobinsko, mioglobinsko, Fe labilne rezerve, tkivno i transportno Fe. Gvodje hemoglobina je najvei odjeljak Fe

Feritin je glavno jedinjenje za fiziolo{ko nagomilavanje Fe. On je kompleks izmedju apoferitina i Fe. Nalazi se u svim tjelesnim elijama i tkivnim tenostima Hemosiderin nalazi se preteno u elijama monocitnomakrofagne loze(kostna sr, Kupfferove elije jetre, slezina). - kod patolo{kog nagomilavanja Fe u organizmu(hemohromatoza) hemosiderin se nalazi u velikim koliinama u svim tkivima Labilna rezerva Fe Fe u plazmi (80 do 90 mg) poveana u neefektivnoj eritrocitopoezi Mioglobinsko Fe - u hemu mioglobina - u maloj koliini u svim elijama skeletnih i

sranog mi{ia

Tkivno (enzimsko) Fe - nalazi se u svim elijama u nekim enzimima Transportni odjeljak Fe - Fe iz plazme - najmanji odjeljak Fe (3-4 mg) - u plazmi je vezano za transferin (siderofilin) - vezuje i nosi Fe iz plazme do eritroblasta i retikulocita u kostnoj sri - indirektno odredjivanje vrijednosti transferina preko najvee koliine Fe koje moe da vee: TIBC(Total Iron-Binding Capacity) APSORPCIJA GVODJA
- potreba za gvodjem: oko 2 mg dnevno,

m oko 1 mg dnevno - duodenum i gornji dio jejunuma pomou specifinih receptora na elijama sluzice - fero joni

- Fe u vidu hema hemoglobina ili mioglobina - vee se zatim ili za apotransferin ili feritin zavisno od gladi elija sluznice duodenuma i jejunuma prema Fe - uloga ui u apsorpciji
3. Vitamin B 12

kobalamin sinteti{u ga bakterije i gljivice jetra, morske ribe, mi{ii, jaja, mlijeko nije nadjen u biljnim namirnicama dnevne potrebe: 5 do 30 mikrogr. rastenje, hipermetabolizna stanja i trudnoa zahtijevaju vee uno{enje kobalamina Apsorpcija vitamina B 12

- prisustvo unutra{njeg inioca (1925.g. Castle) - lue ga parijetalne (ivine) elije eludane sluznice - stabilni kompleks u..-B12 vezuje se u terminalnom ileumu za svoje receptore na mikroupicama sluznice tog dijela crijeva - vit. B12 u plazmi je vezan za transkobalamin I. - Transkobalamin II normalno vezuje samo 10 do 25% kobalamina u plazmi Uloga vitamina B12 u metabolizmu - adenozil-kobalamin pretvara metilmalonilkoenzim A u sukcinil-koenzim A. - Kada postoji deficit vitamina B12, mokraom se izluuju velike koliine metil-malonil CoA - metil-koablamin pretvara N5-metiltetrahidrofolat u tetrahidrofolat. Metilska grupa iz N5-metil-tetrahidrofolata premje{ta se na homocistein da bi se iz njega stvorio metionin

4. Folna kiselina - pteroil-monoglutaminska kiselina, pripada grupi vitamina B - mnoge bakterije sinteti{u folnu kiselinu - dnevne potrebe: 100 i 200 mikrogr. - apsorpcija folata u jejunumu - glavna uloga u sintezi DNK - timidilat ANEMIJE Def. : Smanjenje hemoglobina u jediici zapremine krvi
- broj eritrocita, koliina hemoglobina,

hematokrit Simptomi i znaci anemije zavise od:

- smanjenja preno{enja O2 tkivima

- veliine smanjenja - brzine nastanka - osnovne bolesti (hr. bubrena insuficijencija, koronarna insuficijencija, hemoliza) - kompenzatornih mehanizama Kompenzatorni mehanizmi 1. 2. 3. 4.
5.

6. 7.
8.

Povean rad srca Hiperkinezni krvotok Tahipneja (kod izraene anemije) Smanjenje hemoglobina za pola, nastaje srana insuficijencija Kod koronarne insuficijencije i manje smanjenje hemoglobina uzrokuje napade pektorske angine ( transfuzija-oprez!) Smanjen afinitet hemoglobina prema kiseoniku Poveanje eritrocitopoeze eludano-crijevni poremeaji: glositis, atrofija papila jezika. disfagija, gubitak apetita, muka, povraanje

9. Amenoreja 10. Srani {umovi(sistolni) vrh srca ili pulmonarno u{e, depresija ST segmenta, ekstrasistole

PATOFIZIOLOKA PODJELA ANEMIJA I SMANJENO STVARANJE II POVE]ANA RAZGRADNJA I SMANJENO STVARANJE

A. Zbog poremeaja razmnoavanja i diferentovanja pluripotentne matine elije hematopoeze 1. aplastina anemija 2. dishematopoezne anemije 3. paroksizmalna nona hemoglobinurija

B. Zbog poremeaja razmnoavanja i diferentovanja unipotentne matine elije opredeljene za eritrocitopoezu 1. 2. 3. 4. aplazija eritrocitne loze anemija u hroninoj bubrenoj insuficijenciji anemija u endokrinim bolestima urodjene dishematopoezne anemije

C. Zbog poremeaja razmnoavanja i diferentovanja morfolo{ki poznatih eritrocitopoeznih elija

1. megaloblastna (vit. B 12 , folna kiselina) 2. poremeaj sinteze hemoglobina (hipohromne anemije) a. deficit gvodja b. urodjena atransferinemija i idiopatska pluna hemosideroza c. sideroblastne anemije d. talasemija e. hemoglobinopatije (bol. srpastih eritrocita) D. Anemije nepoznatog ili vi{einilakog uzroka 1. anemija u hroninim bolestima 2. anemija izazvana infiltratima u kostnoj sri (mijeloftizna anemija) 3. urodjene diseritrocitopoezne anemije 4. anemija zbog poremeaja ishrane II POVE]ANA RAZGRADNJA

A. Korpuskularne 1. Poremeaji opne 2. Deficit enzima 3. Nenormalnosti hemoglobina (hemoglobinopatije)

B. Ekstrakorpuskularne 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mehanike Hemijski ili fiziki inioci Infekcije Antitijela Hipersplenizam Gubljenje krvi

Morfolo{ka podjela anemija: makrocitna, mikrocitna, normocitna

HIPOHROMNE ANEMIJE Hipohromne anemije smanjena sinteza hemoglobina, dok su kinetika eritrocitopoeznih matiih elija i sinteza DNK normalni - hipohromni mikrociti - smanjena koncentracija hemoglobina u krvi - hemodilucija i hemokoncentracija Podjela: 1. anemije usljed deficita gvodja (sideropenijska anemija) 2. urodjena atransferinemija i idiopatska pluna hemosideroza 3. sideroblastne anemije 4. talasemije 5. (hemoglobinopatije)

SIDEROPENIJSKA ANEMIJA - deficit Fe u organizmu - nastaje postepeno - etiologija: 1. nedovoljan unos hranom

za varenje -

2. lo{a apsorpcija Fe u organima 3. poveano gubljenje Fe iz

organizma - apsorpcija: duodenum i jejunum, HCL pretvara feri jon u fero - patogeneza: 1. prelatentna sideropenija 2. latentna sideropenija 3. hiposideremijska anemija - klinika slika: - kompenzatorni mehanizm - 75 g/l - tegobe - op{te pojave, promjene na jeziku, ustima, jednjaku, elucu, noktima, kosi, endokrini poremeaji - laboratorijski pregledi: pregled razmaza periferne krvi pregled punktata kostne sri Fe nisko. TIBC visok, Hgb snien, broj E smanjen, HTC snien - terapija: preparati Fe p.o.(6 mj. nakon popravka krvne slike)

SIDEROBLASTNE ANEMIJE 422

Definicija: hipohromne anemije nastale zbog nesposobnosti iskori{avanja gvodja u eritroblastima za sintezu hema. - zbog toga je smanjena sinteza hemoglobina u njima, a vi{ak gvodja se nagomilava u mitohondrijama u vidu fosfata gvozdja - prstenasti eritroblasti ili sideroblasti

- nagomilavaju se u kostnoj srzi neefektivna eritrocitopoeza kriterijumi: granule u sideroblastima, krupne vi{e od 5 granula u jednom sideroblastu prstenast raspored nasljedne i steene sideroblastne anemije Idiopatska (primarna) sideroblastna anemija steena - poslije 60.godine ivota - sintetaza ALA, ferohelataza - poremeaj sinteze hema (smanjena sinteza ALA) - veliko nagomilavanje Fe u mitohondrijama - klinika slika: bljedilo, zamorljivost, stenokardija, dispneja, anoreksija - laboratorijski pregledi: anemija, normocitna ili umj. makrocitna dimorfnost eritrocita broj leukocita moe da bude smanjen TR ili norm. ili smanjeni

hiperplazija eritrocitne loze u k. srzi hiperferemija - terapija: transfuzije eritrocita, helatori gvodja.

MEGALOBLASTNE ANEMIJE Grupa bolesti sa glavnom osobinom: - poremeena sinteza DNK, dok su sinteza, prepisivanje i prevodjenje RNK ouvani - davanje gvodja je bez dejstva, ako ne postoji deficit gvodja u organizmu - zbog toga su deobe tih elija usporene, sazrijevanje citoplazme normalno - neefektivna hematopoeza - morfolo{ke promjene u elijama krvi i u elijama drugih organa Podjela megaloblastnih anemija I. Deficit vitamina B 12

A. Smanjeno uno{enje vitamina B 12: striktni vegetarijanci B. Lo{a apsorpcija nedovoljno stvaranje unutra{njeg inioca perniciozna anemija gastrektomija urodjeno nestvaranje u.. promjene u termnalnom ileumu regionalni enteritis resekcije takog crijeva, neoplazme i granulomske bolesti - paraziti u tankom crijevu: pantljiare, bakterije C. Nasljedni deficit transkobalamina II D. Poveane potrebe za B 12 2. Deficit folne kiseline A. Nedovoljno uno{enje (alkoholiari, odojadi) B. Poveane potrebe: - trudnoa - mala djeca

- maligne bolesti C. Lo{a apsorpcija - tropski i netropski spru - ljekovi D. poremeen metabolizam folne kiseline (metotreksat) 3. Drugi uzroci A. Ljekovi koji remete sintezu DNK - antagonisti folata (mtx) - antimetaboliti... B. Poremeaj metabolizma - nasljedni poremeaji metabolizma folne kiseline C. Megaloblastne anemija nepoznate etiologije

PERNICIOZNA ANEMIJA - naje{a medju megaloblastnim anemijama izazvana nedostatkom vitamina B 12 u organizmu - apsorpcija vitamina B 12 je onemoguena neluenjem iz parijetalnih elija sluznice eluca unutra{njeg inioca (Castleov inilac) Etiologija i patogeneza - uzrok: atrofija eludane sluznice sa i{ezavanjem parijetalnih elija - genske promjene - vi{e od 90% oboljelih od perniciozne anemije ima u serumu antitijela protiv parijetalnih elija eludane sluznice - vi{e od 75% oboljelih od ove anemije ima antitijela protiv u.. u serumu, pljuvaci i eludanom soku,poliklonska antitijela IgG ili IgA klase. - 1. blokirajua antitijela AB1 - 2. vezujua antitijela AB II

Klinika slika - bolest se razvija postepeno i neprimjetno - organizam bolesnika dobro se prilagodjava na hipoksiju - naje{e poetni simptomi: srane insuficijencije ili pektoralne angine ili nervni oremeaji - pri fizikom pregledu: izraeno bljedilo, pomje{ano sa blagom uticom i koe i sklera - starije osobe, dobro uhranjene, rana pojava sijede kose - Anemija: moe da bude uzrok infarkta miokarda ili akutne zastojne srane insuficijencije. (tahikardija, nalaz neorganskih sistolnih {umova) - Poremeaji organa za varenje ispoljavaju se subjektivnim tegobama i objektivnim nalazima - zapremina eludanog soka 10% od normalne - Hunterov glositi u 50% oboljelih - Neurolo{ki poremeaji: karakteristini su samo za megaloblastne anemije izazvane deficitom vitamina B 12

- homocistein-metioninska reakcija - Adenozil-kobalamin : pretvaranje metilmalonilkoenzima A u sukcinil-kenzim A. (velike koliine metil-malonilCoA). - neurolo{ki poremeaji: spastini nekoordinisani hod, parestezije i du{evne promjene, pojaani refleksi, znak Babinskija i gubitak osjeaja za poloaj i vibracije govore za demijelinizaciju zadnjih i bonih stubova Hematolo{ke promjene - Kostna sr: hiperplazija eritrocitopoeze, prisustvo megaloblasta, veliki metamijelociti i {tapasti granulociti, povean broj megakariocita, - periferna krv: makroovalociti, tj. megalociti, hipersegmentacija jedra zrelih granulocita, fragmentisani eritrociti, dakriociti i mikrosferociti - Laboratorija: broj eritrocita smanjen, broj retikulocita smanjen, broj leukocita smanjen, smanjen broj trombocita - hiperbilirubinemija, hiperferemija, povi{enje LDH

Diferecijalna dijagnoza - test apsorpcija vitamina B 12 pomou unutra{njeg inioca (Schillingov test) - ispitivanje izluivanja metilmalonata mokraom Terapija - doivotno lijeenje vitaminom B 12 ( davanje 500 do 1000 mikrogr. cijankobalamina ili idroksikobalamina svakodnevno sve do pojave retikulocitne krize

KORPUSKULARNE HEMOLITIKE ANEMIJE Nasljedna sferocitoza

- nasljedjuje se autosomno dominantnim genom - poremeaj opne (kvalitativne i kvantitativne promjene spektrina i bjelanevine 4.1) - poveana propustljivost opne za jon Na - loptast oblik eritrocita smanjuje njihovu elastinost i savitljivost - razgradnja u slezini Klinika slika - hemolizna bolest sa sferocitozom, splenomegalija, anemija, utica - anemija i njena izraenost varira s vremena na vreme i od bolesnka do bolesnika - utica je esto vrlo slaba, a ponekad ograniena na beonjae i sluznicu nepca - holelitijaza je vrlo esta komplikacija NS kao i drugih hemoliznih anemija - tri klinika oblika: tipian oblik, blag oblik, teak oblik Laboratorijski pregledi - anemija, retikulocitoza, hiperbilirubinemija

- kostna sr pokazuje hiperplaziju eritrocitne loze - test osmotske hemolize pozitivan Leenje - splenektomija ENZIMOPATSKE HEMOLIZNE ANEMIJE Deficit kinaze piruvata - anaerobni put razgradnje glikoze - nedostatak PK uslovljava nedovoljnost energije u eritrocitima, skraenje njihovog vijeka i nastanak hemolizne anemije - autosomno recesivno - aktivnost katjonskih pumpi uslovljava gubitak K i vode iz eritrocita, {to dovodi do njihovog smeuravanja, dehidracije, Klinika slika - varira od izraene hemolizne anemije i utice do potpuno kompenzovanog, kliniki neispoljenog oblika

- znaci isti kao u drugim hemoliznim anemijama(utica, splenomegalija, hemolizne ili aplazne krize) Laboratorijski pregledi - stepen anemije razliit - Hgb izmedju 60 i 120 g/l - u krvnom razmazu makrocitoza i polihromatofilija - ispitivanje na otpornosti na hipoosmozne rastvore NaCl daje normalan rezultat Lijeenje - teak stepen anemije zahtijeva primjenu transfuzije izdvojenih eritrocita da bi se koncentracija Hb odravala iznad 100 g/l - splenektomija nakon 5. godine Deficit dehidrogenaze glikoza-6-fosfata - pretvaranje glikoza-6-fosfata u 6fosfatoglukonolakton. Oslobadja se jon H, koji omoguava redukciju oksidisanog nikotin-amid-adenin-dinukleotid-

fosfata(NADP) u redukovani njegov oblik (NADPH) - postoje mnoge varijante deficita ovog enzima, te se bolest ispojava na razliite naine - ispoljavanje je podstaknuto uno{enjem nekih ljekova, infekcijama ili poslije uzimanaj fava pasulja (boba) - deficit ovog enzima uslovljava odredjene promjene u gradji eritrocita, te se oni bre razgradjuju i imaju skraen vijek Klinika slika - Deficit enzima G-6-PD ispoljava se u tri klinika oblika - 1. kongenitalna nesferocitna hemolizna anemija - 2. akutna hemolizna anemija koja se javlja pri uno{enju oksidacijskih ljekova - 3. akutna hemolizna anemija koja se ispoljava pri infekciji, dijabetesnoj acidozi ili uno{enju fava pasulja Laboratorijski nalazi - anemija razliitog stepena

- akutne klinike oblike karakteri{e vrlo izraen stepen anemije koji moe da uslovi razvoj hipovolemijskog {oka - hiperbilirubinemija - ispitivanje otpornosti na hipoosmozne rastvore daje normalan rezultat - prisustvo Heinzovih tela{aca u eritrocitima bolesnika je osnovna karakteristika svih HA, koje nastaju zbog oksidacijskih procesa u njima Lijeenje - lijeenje se sprovodi samo u bolesnika s varijantama klase 1. i klase 2. kod kojih u anamnezi postoje podaci o pojavi hemoliznih kriza poslije uzimanja ljekova. Oni treba da izbjegavaju uzimanje oksidacijskih ljekova i fava pasulja. - lijeenje transfuzijama nije potrebno, osim kada se ispolje te{ke hemolizne krize EKSTRAKORPUSKULNE HEMOLIZNE ANEMIJE

Imunohemolizne anemije - prouzrokovane su {tetnim djelovanjem izoantitijela ili autoantitijela na eritrocite - izoantitijela nakon uno{enja neodgovarajuih eritrocita transfuzijom ili kroz placentu - autoantitijela steena antitijela specifina za antigene eritrocita - prijanjanje antitijela na povr{ini eritrocita, aglutinacija IgM, ili makrofagi IgG. - klasian put aktivacije komplementa (670) 1. kompleks antigen IgM antitijelo 2. aktivira se prva komponenta komplementa C1. 3. preko aktivisanja C4b2b aktivi{e se 4. C3b komponenta komplementa 5. Kompleks C4b2b3b aktivi{e 6. C5 komponentu u C5b 7. aktivisanje C5 C8 komponenti komplementa 8. C9 komponenta komplementa se aktivi{e

9. stvaranje kanala kroz lipidni sloj eritrocitne opne. 10. komponenta C9 se polimerizuje u prisustvu jona Zn {to omogu]ava stvaranje brojnih kanala kroz eritrocitnu opnu kroz koje prolaze katjoni i voda {to dovodi do bubrenja eritrocita i njihove razgradnje alternativni put aktivacije komplementa 1. aktivacija tree (C3) komponente komplementa ali bez ue{a C1, C4 o C2. 2. aktivaciju C3 omoguavaju dvije bjelanevine plazme B i D, i properdin 3. dalji put isti kao i u klasinom putu i odigrava se na povr{ini eritrocita - o{teene eritrocite razgradjuju u krvnoj cirkulaciji monociti i neutrofilni granulociti , te makrofagne elije slezine i jetre IgG antitijela imaju manju mo vezivanja za antigen, te mogu da se vezu samo za dva antigena. Medjutim IgG su najvea klasa imunoglobulina u ovjeka, zbog ega je njihov kapacitet da djeluju kao antitijela veliki.

- vezuju se za eritrocite - o{teenje eritrocita ne odigrava se uz pomo komplementa . Izoimune hemolizne anemije 1. posttransfuzijske hemolizne reakcije 2. izoimuna hemolizna bolest novorodjeneta Autoimune hemolizne anemije - heterogena grupa hemoliznih anemija ija je zajednika osobina poveana razgradnja eritrocita, zbog prisustva bjelanevina (imunoglobulina) u plazmi bolesnika koje imaju karakter antitijela i reaguju sa antigenima na opni eritrocita bolesnika - autoantitijela reaguju sa svim eritrocitima i ne stvaraju se kao odgovor na neki specifini antigen - dijele se na topla i hladna, pa prema tome AIHA mogu biti izazvane toplim antitijelima i imati blau ili teu kliniku sliku, i hladnim antitijelima : hemolizni sindrom hladnih aglutinina, te paroksizmna hemoglobinurija na hladnou.

AIHA izazvane toplim antitijelima 1. primarne 2. sekundarne ( hronina limfocitna leukemija, mal. limfomi, nehematogene neoplazme ciste i tumori ovarijuma, druge autoimune bolesti SEL poliarteritis, virusne infekcije, granulomske bolesti) AIHA izazvane hladnim antitijelima 1. primarne 2. sekundarne ( infekcije, mycoplasma pneumoniae, virus infektivne mononukleoze, neoplazme limforetikulskog sistema) 3. paroksizmna hemoglobinurija na hladnou ( idiopatski oblik, sekundarna sifilis, virusne infekcije, male boginje i zau{ke)

AIHA S TOPLIM ANTITIJELIMA Etiologija - virusi, SEL, druge autoimune bolesti, kao i maligne limfoproliferativne bolesti (3 teorije) - najvei broj toplih antitijela pripada IgG klasi - ragradnja u slezini u makrofagima koji imaju receptore za Fc fragment IgG Klinika slika - razliita - akutni i hronian tok - klinika slika uslovljena anemijom, velika zamorljivost, dispneja, lupanje srca, utica - tezak kliniki oblik ispoljava se hemoglobinurijom, uz povi{enu temperaturu, bolove u trbuhu i ledjma Laboratorijski pregledi - sniene vrijednosti eritrocita, koncentracija hemoglobina i vrijednost hematokrita, retikulociti povi{eni, makrocitoza u perifernoj krvi

- u sekundarnim oblicima mogu znaci ubrzan eritrocitopoeze izostati zbog infiltracije kostne sri - leukociti i trombociti obino smanjeni, zbog autoantitijela i protiv ovih elija - u K.S. hiperplazija eritrocitne loze - bilirubin umjereno povi{en, gvozdje normalno ili povi{eno - direktan Coombsov test pozitivan u oko 80% pacijenata(pozitivan je i u bolesnika kada se stvaraju antitijela protiv ljekova - pozitivnost indirektnog testa zavisi od koliine stvorenih autoantitijelai od stepena vezivanja za eritrocite Lijeenje - transfuzije (vrlo oprezan u odabiranju davalaca krvi) - kortikosteroidi (60 do 100 mg prednizona) - citostatici - velike doze IgG - plazmafereza BOLEST HLADNIH AGLUTININA

Etiologija - esto povean broj limfocita u kostnoj sri Primarni idiopatski oblik BHA -javlja se esto u starih osoba poslije 70 godine ivota - epizode cijanoze prstiju, u{nih {koljki, nosa i obraza Sekundarni oblik BHA - mogu da ga uslove razne infekcije, kao komplikacija pneumonije - Raynaudov sindrom, akrocijanoza i suva gangrena, vaskulitis, bolovi u zglobovima Laboratorijski nalazi - visok titar hladnih aglutinina klase IgM - direktan Coombsov test pozitivan sa serumom u kojem se nalaze atitijela protiv komponenti komplementa, dok serum s atitijelima protiv IgG daje negativnu reakciju lijeenje - transfuzije - plazmafereza

TALASEMIJE

360

Definicija: smanjeno stvaranje jednog ili vi{e globinskih lanaca - zavisno od toga koji je globinski lanac zahvaen, razlikujemo: alfa-, beta-, delta beta-, gama delta beta- talasemije - klinike posljedice: zbog smanjenog stvaranja hemoglobina i {tetnog efekta lanca koji se stvara u vi{ku - autosomno nasljedjivanje BETA TALASEMIJA - djelimian ili potpuni izostanak stvaranja beta lanca

- posljedica: neuravnoteen odnos stvaranja globinskih lanaca i vi{ka normalno stvorenih alfa lanaca, smanjeno stvaranje hemoglobina, taloi se u eritrocitima, poremeaj sazrevanja eritroblasta, intramedulasko razaranje i neefektivna eritrocitopoeza - poveana produkcija eritropoetina, ekspanzija eritrona i deformacija kosti - vi{ak stvaranja gama lanaca, i stvara se Hgb F Klinika slika: HOMOZIGOTI: Talasemija major - tezak stepen anemije po rodjenju i ima progresivan karakter - krajem prve decenije zivota, gomilanje gvodja - mongoloidni izgled - hepatosplenomegalija - sklonost infekcijama - nedostatak folne kiseline - spontani prelomi kostiju - trombocitopenija i leukocitopenija, krvarenja i infekcije - usljed gomilanja gvozdja, endokrini poremeaji

- poveanje zapremine plazme mogue usljed ekspanzije kostne srzi koja djeluje kao vaskulni {ant HETEROZIGOTI - blag stepen anemije - zamor, malaksalost, uni kamenci , blaga subfebrilnost

ALFA TALASEMIJE Sindrom fetusnog hidropsa Hb Bart - djeca umiru ili intrauterino u 30. 40. nedjelji trudnoe ili ubrzo po rodjenju. Hb Bart ima 4 gama lanca i Hb Portland ima 2 epsilon i 2 gama lanca - eritrociti su slabo hemoglobinizovani, pokazuju velike promjene u veliini i obliku Terapija talasemije - transfuzija krvi tj. eritrocita

- splenektomija - kelatori gvodja

HEMOGLOBINOPATIJE Poremeaj gradje hemoglobina - naje{i HbS(drepanocitoza) ili anemija srpastih eritrocita, gdje je u hemoglobinu u beta lancu na 6. polozaju zamijenjena jedna aminokiselina, glutamin sa valinom - e{e oblike predstavljaju i HbE, C i D DREPANOCITOZA Patofiziologija - mutacija baze u kodonu za 6. aminokiselinu beta globinskog lanca - pri djeliminoj ili potpunoj deoksigenaciji dolazi do polimerizacije, stvaraju se intraelijska vlakna i srpasti izgled eritrocita

- krupni eritrociti ometaju protok krvi u mikrocirkulaciji , {to dovodi do vazookluzivnih pojava - medjuakcija valina u beta lancu sa hidrofobnim podrujima susjednih beta lanaca zapoinje sljepljivanje ostalih hidrofobnih aminokiselina - smanjenjem pritiska kisika do kritine take u eritrocitima sa HbS nastaje intraelijska polimerizacija Homozigotni oblik 1. 2. 3. 4. Hronina hemolizna anemija Sistemske pojave Vazookluzivne bolne krize O{teenje organa

1. hemolizna anemija - smanjen afinitet eritrocita za kiseonik uslovljava visok pritisak kiseonika {to utie na smanjeno stvaranje eritropoetina

- pogor{anje anemije pri akutnom poveanju slezine {to se obja{njava naglom sekvestracijom u slezini 2. osjetljivost prema infekcijama (esto bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, meningitis, septikemija i {ok, hemoragijska nekroza nadbubrenih lijezda- WaterhouseFriderchsenov sindrom) - poremeaj fagocitne aktivnosti slezine 3. drepanocitne bolne krize (udruene sa infekcijama, bakterijskim i virusnim) - u infekcijama poveanje fibrinogena koji podstie adheziju srpastih eritrocita na endotel , a takodje i acidozom, hipoksijom i dehidracijom, koje utiu na intraelijsku polimerizaciju. - grudne krize, mi{ino-skeletne krize, krize sekvestracije u slezini, abdominalne krize, neurolo{ke krize, nagla smrt 4. kardiovaskularni sistem

plua jetra i uni putevi genitourinarni sistem centralni nervni sistem kosti ( infarkti i hiperplazije kostne sri, istanjenosti kostiju krova lobanje, gnatopatija i poveanje gornje vilice) - oi ( proliferativna retinopatija zbog poveane viskoznosti krvi)

Laboratorijski nalazi i diferencijalna dijagnoza ponavljane bolne krize izrazita anemija sa hematokritom od 0.18 do 0.30 prisustvo srpastih eritrocita u razmazu krvi preko 80% hemoglobina S u elektroforezi Terapija - zdravstveni reim - anemija folati, transfuzija, androgeni

- bolne krize intenzivna hidracija, analgetici, antibiotici APLASTINA ANEMIJA Def: bolest hematopoezne matine elije opredeljene za mijelopoezu koja vodi aplaziji kostne sri, gdje je hematopoezno tkivo zamjenjeno masnim tkivom i smanjenju broja eritrocita, granulocita i trombocita u perifernoj krvi, pancitopeniji. 1. poznat uzrok 2. nepoznat uzrok (idiopatska) 1. sekundarna aplastina anemija 2. urodjena i steena - uloga hematopoezne induktivne mikrookoline (elije retikuluma, endotelska elije, medjuelijski matriks) Uzroci sekundarne aplastine anemije: - ljekovi: citostatici i dr. ljekovi( hloramfenikol, fenilbutazon, fenitoin, soli zlata, acetilsalicilna kiselina)

- zraenje( manje doze zraenja o{teuju samo organe u kojima postoji brza obnova elija, a to su germinativni epitel testisa, hematopoezne elije, epitelske elije crijeva i elije baznog sloja eiderma) - izlaganje letalnim ili subletalnim dozama zraenja cijelog tije izaziva ogromno izumiranje elija u kostnoj sri - virusi i bakterije (virusni hepatitis, infekt. mononukleoza, milijarna tuberkuloza, pankreatitis) Klinika slika - simptomi anemije, granulocitopenije i trombocitopenije - zamorljivost, pospanost, op{ta slabost, lupanje srca i dispneja - povi{ena temperatura - krvarenja iz sluznica i po koi Laboratorijski nalazi - pregled krvne slike i kostne sri - pancitopenija

- limfocitoza u DKS (apsolutni broj limfocita norm. ili smanjen) - feremija visoka, zasienje transferina skoro uvijek potpuno - poveane koliine eritropoetina Terapija transplantacija kostne sri androgeni hormoni i glikokortikoidi susptituciona th imunosupresivna th davanjem antilimfocitnog globulina ili antitimocitnog globulina (kako je patogeneza apl. anemije poremeaj imuniteta uglavnom izazvan poveanim radom T s i NK elija)

PAROKSIZMALNA NO]NA HEMOGLOBINURIJA - steena hemolizna anemija zbog poremeaja opne eritrocita - poveana osjetljivost eritrocita prema lizi izazvanoj komplementom(bilo da je komplement aktiviran klasinim ili alternativnim putem)

- takodje se ubraja i u grupu bolesti matinih elija hematopoeze (jer su prema lizi komplementom osjetljiviji i leukociti i trombociti) - nou intravaskularna hemoliza - sklonost trombozama (esto u mezenterijalnim venama i venama jetre) - napadi hemolize u toku infekcija, teeg fizikog rada i poslije hirur{kih intervencija Etiologija - nepoznata - o{teenje opne matine elije hematopoeze Klinika slika - poetak bolesti postepen i simptomi i znaci bolesti zavisni od stepena anemije koja zavisi od stepena hronine hemolize - utica slabo izraena ili nedostaje - hemoglobinurija pogor{ava se nou, prestaje danju u jedne etvrtine oboljelih - epizode pojaane intravaskularne hemolize u pravilnim vremenskim intervalima i mogu biti

izazvane infekcija (ili nakon transfuzie krvi, irur{ke intervencije ili fizikog napora) ponekad trombocitopenija i granulocitopenija napadi bolova u trbuhu u vidu vrlo bolnih kolika mogu biti posljedica venskih tromboza u oblasti mezenterijalnih vena venske tromboze u mozgu znaci deficita eljeza (zbog hemoglobinurije i hemosiderinurije) akutna i hronina bubrena insuficijencija zbog tromboza bubrenih krvnih sudova

Laboratorijski pregledi - anemija, makrocitna - ako postoji nedostatak Fe moe biti mikrocitna i hipohromna - leukopenija - trombocitopenija - kostna sr: hipercelularna - pregled plazme: povi{enje slobodnog hemoglobina, methemoglobinemija i odsustvo haptoglobina - hperbilirubinemija (slobodni bilirubin)

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza - pancitopenija nepoznatog uzroka s poveanim brojem retikulocita - lab. testovi: test hemolize sukrozom, Hamov test, prisustvo hemosiderina u mokrai i protona citofluorometrijska analiza eritrocita. Leenje - transplantacija kostne sri - potporne mjere: transfuzije, glikokortioidi, androgeni, antikoagulacijska sredstva i davanje eljeza.

ANEMIJA U HRONINIM BOLESTIMA - jedna je od naje{ih anemija

- postoji u velikog broja hroninih bolesti kao {to su: hronine infekcije (tuberkuloza...) reumatoidni artritis, vaskulne kolagene bolesti, bolesti jetre i razne maligne bolesti (karcinomi, limfomi, leukemije i multipli mijelom) - glavne karakteristike: blaga anemija, razni stepeni hipohromije i hipoferemije uprkos obilne rezerve gvodja u organizmu - hipotransferinemija, smanjeno zasienje transferina, smanjen procenat sideroblasta u kostnoj sri, normalne ili poveane koliine gvodja u makrofagima i normalne ili poveane koliine feritina u plazmi - broj retikulocita normalan ili umjereno povean Patogeneza - blok oslobadjanja gvozdja iz makrofaga u krv - laktoferin iz plazme i sekundarnih granula neutrofilnih granulocita - poveano vezivanje transferina za njegove receptore na makrofagima - umereno skraen vijek eritrocita - smanjeno stvaranje EP

Klinika slika i laboratorijski nalazi - prekrivena je klinikom slikom bolesti koja ja izazvala anemiju - normocitna, normohromna anemija - ako istovremeno postoje i krvarenja ili lo{a apsorpcija gvodja anemija je izrazito hipohromna - hipoferemija Lijeenje - lijeenje osnovne bolesti - transfuzije eritrocita kod izraene anemije

ANEMIJA U HRONINOJ BUBRENOJ INSUFICIJENCIJI - anemija je neizbjena komplikacija HBI - srazmjerna je stepenu bubrene insuficijencije, utvrdjenog koncentracijom ureje i kreatinina u serumu Patogeneza - 1, smanjeno stvaranje eritrocita - 2. poveana razgradnja eritrocita - smanjena sinteza eritropoetina - takodje se u plazmi nagomilavaju toksini proizvodi metabolizma koji inhibi{u eritrocitopoezu, te izazivaju hemolizu eritrocita - anemija usljed gubljenja krvi, zbot sklonosti za krvarenja i zbog primjene hemodijalize i estog uzimanja krvi za biohemijske analize

- smatra se da sklonost krvarenjima nastaje usljed kvalitativne promjene trombocita - esto i nedostatak folne kiseline Laboratorijski nalazi - simptomi anemije prekriveni su simptomima i znacima izraene bubrene insuficijencije - smanjenje hemoglobina - anemija je normocitna, normohromna - ponekad hipersegmentacija granulocita usljed nedostatka folne kis. Lijeenje - lijeenje anemije jedino je uspje{no transplantacijom bubrega - kad postoji izraena hipoferemija davanje gvodja - transfuzije eritrocita - eritropoetin

ANEMIJA U ENDOKRINIM BOLESTIMA - pored eritropoetina i mnogi drugi hormoni na neki nain reguli{u eritrocitopoezu - anemija u hipofunkciji hipofize: hipopituitarizam ili uklanjanje hpofize praeni su uvijek normohromnom normocitnom anemijom i leukopenijom, - anemija u bolestima {titne lijezde: hipofunkcija {titne lijezde uvijek je praena normocitnom normohromnom anemijom zbog hipofunkcije eritrocitne loze, zbog smanjernog stvaranja EP - anemija u deficitu gonada:eritrocitopoezno delovanje androgena u fiziolo{kim a naroito farmakolo{kim dozama sigurno je dokazano

BOLESTI PLURIPOTENTNE I OPREDELJENIH MATINIH ]ELIJA HEMATOPOEZE

1. MIJELOAPLAZIJE Aplastina anemija ista aplazija eritrocitne loze Amegakariocitna trombocitopenija Hronina hipoplastina neutropenija 2. MIJELODISPLAZIJE (preleukemijska stanja) Paroksizmna nona hemoglobinurija Refraktarna anemija Refraktarna anemija sa patolo{kim sideroblastima Refraktarna anemija s poveanim brojem blasta Hronina mijelomonocitna leukemija Refraktarna anemija s poveanim brojem blasta u malignom preobraaju 3. MIJELOPROLIFERATIVNE BOLESTI Prava policitemija (polycythaemia vera) Primarna (esencijalna) trombocitemija Primarna mijelofibroza (agnogena mijeloidna metaplazija)

Hronina granulocitna leukemja Akutna granulocitna (mijeloidna) leukemija

MIJELODISPLAZIJSKE BOLESTI (Preleukemijska stanja)

Karakteri{e ih nenormalnost u razmnoavanju i diferentovanju svih ili pojedinih loza elija krvi,

tzv. dishematopoeza koja vodi jednoj ili vi{e vrsta citopenija. Naje{e u osoba starijih od 50.godina, e{e u mu{karaca - o{teenje jedne od osnovnih matinih elija, uglavnom PPM] ili CFU-GEMM iz koje nastaje klon displastinih elija koji se zavrava akutnom leukemijom - postoji neefektivna hematopoeza s nedovoljnim sazrevanjem i diferentovanjem elija - hiperplazija u kostnoj srzi uzljed ubrzanog razmnoavanja elija uz pancitopeniju Hematolo{ke promjene Diseritrocitopoezne promjene - anemija u preko 85% bolesnika - eritrociti mogu imati sve promene oblika makrocitoza, eliptocitoza, sferocitoza - anizocitoza - eritroblasti u perifernoj krvi Disgranulocitopoeza - naje{e promjene- hipogranulacija i steena Pelger-Huetova nenormalnost jedra

- neutropenija uz povean apsolutni broj monocita - hiperplazija granulocitne loze u kostnoj sri sa uveanim brojem mijeloblasta, promijelocita i mijelocita Distrombocitopoeza - 25% bolesnika ima trombocitopeniju - kvalitativne promjene trombocita (makrotrombociti, smanjenje granula) - poremeaj funkcije razlog krvarenja u MDS - u K.S. broj megakariocita normalan ili povean, ali su oni skoro uvijek morfolo{ki promjenjeni (mikromegakariociti)

Klinika slika - uslovljena pancitopenijom ili smanjenjem nekih od loza - naje{e: anemija, infekcije, krvarenja, ili esto artralgije

Pet grupa preleukemijskih sindroma: 1. refraktarna anemija 2. refraktarna anemija s patolo{kim sideroblastima 3. refraktarna anemija s poveanim brojem mijeloblasta 4. hronina mijelomonocitna leukemija 5. refraktarna anemija s poveanim brojem mijeloblasta u malignom preobraaju Leenje - leenje uglavnom simptomatsko i sastoji se u davanju transfuzija eritrocita ili trombocita

PRAVA POLICITEMIJA (Polycythaemia vera) Def. Hronina mijeloproliferativna bolest u kojoj postoji nenormalnost pluripotentne matine elije hematopoeze PPM] ili zajednike matine elije mijeloidnih loza CFU-GEMM koja vodi

neprekidnom stvaranju eritrocita, a u manjoj mjeri i granulocita i trombocita Etiologija - nepoznata, kao i drugih mijeloproliferativnih bolesti - u ovoj bolesti ostoje dvije populacije opredjeljenih mati. elija za eritrocitopoezu: jedna koja stvara kolonije i bez dodatka eritropoetina i druga koja zahtijeva eritropoetin. Prve kolonije poznate su i kao endogene kolonije

Klinika slika - poinje postepeno, ali je mogue i da arterijska tromboza (tromboza modanih ili koronarnih arterija) ili izraeno krvarenje u toku ili posle neke hirur{ke intervencije ukau na postojanje prave policitemije - moe biti dugo bez simtpoma

- poremeena cirkulacija u mozgu: glavobolja, vrtoglavica, nesvjestica ili vrlo esto zujanje u u{ima - zamuen vid, skotomi i diplopije - pektoralna angina ili intermitentna klaudikacija - venska tromboca s embolijama i tromboflebitisi - naje{e tromboflebitisi s plunim embolijama ali i tromboze u hepatinim i mezenterijumskim venama, portnoj veni i veni slezine, sa znacima akutnog abdomena - krvarenja po koi ili iz sluznica - osjeaj teine u trbuhu usljed uveane slezine - svrab i ponekad urtikarija posljedica su hiperhistaminemije - crvenocijanotina boja koe - splenomegalija zbog ekstramedulske hematopoeze - umjerena hepatomegalija

Laboratorijski pregledi - izrazito povean broj eritrocita oko 7 x 10 12/l - povi{en hemoglobin - u 2/3 bolesnika postoji leukocitoza zbog apsolutne granulocitoze - poveanje broja bazofilnih granulocita je uzrok hiperhistaminemije - aktivnost alkalne fosfataze leukocita obino je izrazito povi{ena - u 50% bolesnika postoji trombocitoza koja obino ne prelazi vrijednosti od 800 x 10 9/l - morfolo{ki i kvalitativni poremeaji trombocita u policitemiji - umjereno smanjen vijek trombocita - K.S. hiperelijska, veliki broj eritroblasta i megakariocita - vrijednosti vitamina B 12 poveane u serumu Kriterijumi za postavljanje dijagnoze Kategorija A 1. poveanje mase eritrocita

M > 36 ml/kg > 32 ml/kg 2. Normalno zasienje krvi sa O 2 92% 3. Splenomegalija Kategorija B 1. Trombocitoza 400 x 10 9/l 2. Leukocitoza 12,0 x 10 9/l 3. APL > 100 4. Povi{enje B 12 u serumu Dg. se postavlja kad postoje sva tri parametra iz kategorije A ili ako pored dva parametra iz kategorije A postoje dva parametra iz kategorije B

Komplikacije - naje{e komplikacije na vaskulnom sistemu zbog poveane zapremine i hiperviskoznosti krvi - sklonost trombozama i krvarenjima - plune infekcije, peptika grizlica i ciroza jetre Tok i prognoza 1. faza eritrocitoze 2. faza istro{enosti U fazi istro{enosti je hematokrit sve nizi i anemija se poveava, iako i dalje postoji ak poveano razmnoavanje elija drugih krvnih loza u kostnoj sri i u ekstramedulskim organima. - policitemijska mijeloidna metaplazija( slezina i jetra, a ponekad i u limfonodusima i bubrezima) - hipersplenizam - srednji vijek preivljavanja je 8 godina

Lijeenje 1. flebotomija 2. mijelosupresija pomou hemioterapije i radioaktivnog fosfora - busulfan i hlorambucil SEKUNDARNE ERITROCITOZE - poveano stvaranje eritrocita zbog poveane koliine eritropoetina Eritrocitoza zbog hipoksije (anoksina eritrocitoza) UZROCI: 1. nizak atmosferski pritisak (boravak na visinama) 2. hronine plune bolesti 3. urodjene srane mane s desno-lijevim {antom 4. alveolska hipoventilacija 5. poremeeno preno{enje kiseonika 6. lijekovima izazvana tkivna hipoksija

PRIMARNA TROMBOCITEMIJA 1. poveanje broja TR > 1000 x 10 9/l 2. bogatstvo kostne sri u megakariocitima i trombocitima 3. odsustvo poveanja mase eritrocita 4. odsustvo Ph 1 hromozoma 5. sklonost ka krvarenjima i trombozama (primarna trombohemoragijska trombocitemija)

Etiologija - nepoznata - promjena jedne matine elije, najvjerovatnije CFU-GEMM - moe prei u 1. primarnu policitemiju, ak.mijeloinu leukemiju, te hroninu mijeloinu leukemiju Patogeneza - naje{e iznad 50. godine ivota - krvarenja su posljedica: tromboza stvara infarkt, ulcerisanje infarkta i krvarenja, DIK sa potro{njom trombocita i funkcionalna nesposobnost trombocita - tromboze nastaju usljed: velikog broja trombocita Klinika slika mu{karci i ene podjednako 40% ima sklonost trombozama 60% ima sklonost krvarenjima mladje osobe su bez simptoma

- krvarenja naje{e uorganima za varenje, te pri hirur{kim intervencijama - tromboze i arterijske i venske - splenomegalija i neznatna hepatomegalija Laboratorijska ispitivanja TR > 1000 x 10 9/ L K.S. vrlo produktivni megakariociti RAZMAZ PERIFERNE KRVI: veliko bogatstvo u trombocitima i prisustvo dinovskih trombocita - kariotip naje{e normalan - 50% pacjenata slaba agregacija TR in vitro ( a unekih bolesnika i spontana agregacija trombocita) Dg i dif. dg. - TR>1000 x 10 9/ L 1. PRV 2. HGL 3. Agnogena mijeloidna metaplazija - sekundarne trombocitoze

1. 2. 3. 4.

sideropenijska anemija Hodgkin-ova bolest diseminovane maligne bolesti hronine zapaljenske bolesti

Th. - preko 50. godine ivotqa bez simptoma: normalizovati br. TR pomou hidroksiureje (15 do 50 mg/kg dnevno), tj 2x2 - mladji asimptomatski pacijenti_ izbjegavati mijelosupresivno lijeenje - fereza trombocita

AGNOGENA MIJELOIDNA METAPLAZIJA (Primarna mijelofibroza s mijeloidnom metaplazijom) - hronina mijeloproliferativna bolest - primarno neoplastino klonsko bujanje mijeloidnih loza i sekundarno neklonsko bujanje fibroblasta 1. 2. 3. 4. fibroza K.S. splenomegalija leukoeritroblastoza dakriocitoza

Etiologija i patogeneza - nepoznata - bujanje fibroblasta i stvaranje kolagena izazivaju megakariociti i trombociti luenjem TP koji izaziva bujanje mnogih elija i fibroblasta

- najvi{e bujaju trombociti morfolo{ki izmjenjeni uz neefektivnu megakariocitopoezu sa velikim stepenom intramedulske razgradnje megakariocita i oslobadjanje TR. - TR iz alfa granula TR inhibi{e kolagenazu fibroblasta, enzim potreban za razgradnju vi{ka kolagena u K. S. - u mijeloproliferativnim bolestima je smanjeno stvaranje kolagenaze u K.S.

Klinika slika - {esta decenija ivota, mu{karci - splenomegalija, dakriociti, eritroblasti, mladje elije granulocitne loze - anemija (zamorljivost, lupanje srca) - bol u stomaku zbog splenomegalije - krvarenje Laboratorijski nalazi

- 60% pacjenata imaju normocitnu, normohromnu anemiju, leukoeritroblastoza, dakriociti - punctio sicca - poremeaj koagulacije krvi (P.V. produeno zbog smanjenja V inioca koagulacije ili zbog cirkuli{uih inhibitora koagulacije) - esto DIK Diferencijalna dijagnoza - HGL (L 100 x 10 9/L, Ph l hromozom, Alkalna fosfataza leukocita sniena) - metastaza malignih tumora u kostima - milijarna tuberkuloza Tok i prognoza - 60% ivi due od 5 godina - prognoza zavisi od simptoma, koliine hemoglobina, broja trombocita, veliine jetre Th. Transplantacija K.S. Androgeni ili glikokortikoidi

Splenektomija ako je slezina velika, ili kad je izraena hemolizna anemija ili kad postoji refraktarna trombocitopenija

LEUKOCITI Kvantitativni poremeaji neutrofilnih granulocita Neutropenije - brojneutrofila manji od 3x10 9/L ili po drugim autorima manji od 1,5 x 10 9/L - agranulocitoza potpuni nedostatak neutrofila u perifernoj krvi - sklonost infekcijama < 1 x 10 9/L - ozbiljna opasnost < 0,5 x 10 9/L - naje{e infekcije: piogene infekcije koe, pneumonija, septikemija, stomatitis, gingivitis, vaginiti,s proctitis

Etiologija, patogeneza, podjela NASLJEDNE (cfu-s, cfu-gemm) STEENE (izazvane infekcijama, virusima, fiziki i hemijski inioci) pseudoneutropenija Dijagnoza DKS, pregled kostne sri morfologija neutrofila LIZOZIM u mokrai i krvi povi{en neefektivna granulocitopoeza (displazija) ukoliko ne postoji HBI ili monocitoza LIZOZIM u mokrai i krvi snien insuficijentna granulocitopoeza (hipoplazija) adrenalinski test kod psuedoneutropenije

Ciklina neutropenija - periodini poremeaj u proizvodnji u K.S. izmedju neutrofilnih granulocita i monocita

- neutrofilni granulociti snieni, monociti snieni - svake 3 nedjelje Th. antibiotici, pronizon Steene neutropenije Neutropenije u infekcijama - hepatitis - infektivna mononukleoza - bruceloza, dizenterija - trbu{ni tifus, malarija

POREME]AJI LIMFOPLAZMOCITNE LOZE LEUKEMIJE Def. Nenormalno, generalizovano razmnoavanje elija limfocitne ili neke od mijeloidnih loza praeno vrlo esto poveanim brojem leukocita u perifernoj krvi, a uvijek poveanjem brojem leukocita u organizmu. - potiskuju normalne matine hematopoetske elije - AKUTNE: izraen poremeaj sazrijevanja i diferentovanja elija - HRONINE: u poetku je sazrrijevanje i diferentovanje ouvano - Akutne: pancitopenija (glavni uzrok klinikih pojava) - Hronine: u poetku dovoljan broj funkcionalno sposobnih eritrocita, granulocita, trombocita.

Podjela leukemija - Akutne i hronine - I akutne i hronine leukemije podijeljene su na limfocitne i mijeloidne - Podjela akutnih leukemija vr{i se na osnovu: 1. morfolo{kog izgleda blasta u perifernoj krvi i kostnoj sri 2. citohemijskih nalaza FAB PODJELA (French-American-British) izmedju 1976 i 1985 godine (morfolo{ka podjela) L 1 mali limfoblasti L 2 vei limfoblasti L 3 veliki limfoblasti M 1 nediferencirani mijeloblasti M 2 nediferencirani mijeloblasti uz djelomiNO SAZRIJEVANJE M 3 HIPERGRANULSKA PROMIJELOCITNA M 4 MIJELOMONOCITNA

M 5 monocitna ( M 5a i M 5b) M 6 eritroleukemija M 7 megakarioblastna - leukemijske elije su maligni dvojnici normalnih elija, - citohemijske reakcije identine CITOHEMIJSKE REAKCIJE 1. leukocitna peroksidaza 2. sudan crno B 3. perjodna kiselina PAS 4. kisela fosfataza 5. alfa-naftil butirat esteraza 6. naftol-AS-D-hloracetat esteraza ALL : grube granule (blokovi) PAS + materijala u nekim limfoblastima u skoro svih bolesnika izuzev L 3 T-ALL: + kisela fosfataza M 1, M2: + peroksidaza, sudan B IMUNOLOKA PODJELA LEUKEMIJA

- monoklonska antitijela koja otkrivaju antigene specifine za elije pojedinih krvnih loza - kombinovanje imunolo{kih i genetikih metoda sa tradicionalnim elijskim obiljeivaima kao npr. SmIg za B limfocite i receptora za ovije eritrocite na T limfocitima omoguilo je bolje poznavanje stadijuma diferentovanja pojedinih vrsta leukocita i porijeklo leukemijskih elija - B limfociti - prisustvo SmIg na opni - Pre B- limfociti imaju te{ke lance Ig i CALLA - Obe ove vrste _ receptori za C3 kompnentu komplementa i za Fc fragment IgG. - Plazmociti: kompletni Ig - T limfociti spontano vezuju u vidu rozeta ovije eritrocite - Monoklonska antitijela za mijeloidne elije jo{ se istrazuju. UESTALOST - 10% od svih karcinoma, a u djece naje{i kancer

CLL bolest starijih osoba CML e{a ispod 50 godine ALL i AML podjednako zastupljene ALL e{a u djece AML glavni tip AL u odraslih osoba

ETIOLOGIJA - jo{ uvijek uglavnom nepoznata - heterogena bolest 1. endogeni nasljedni inioci 2. egzogeni jonizujua zraenja, hemijska kancerogena jedinjenja, leukemogeni virusi Jonizujua zraenja - 9 puta e{a u radiologa - Japan: i 14 godina poslije bombardovanja vea uestalost leukemija - Leukemogeno dejstvo th zraenja karcinoma i nemalignih oboljenja( npr. ankilozirajui spondilitis)

Lijekovi Hemioterapijska sredstva Melphalan (Alkeran) Ciklofosfamid (Endoxan) Busulfan ( Myleran) Hlorambucil (leukeran) MOPP za Morbus Hodgkin natulan prokarbazin Adriamicin i bleomicin rijetko leukemija - sekundarna leukemija izazvana hemioterapijom skoro uvijek pripada AML i obino se javlja nekoliko godina poslije hemiotherapije Hokinove bolsti, multiplog mijeloma ili nekog solidnog tumora Hemijska kancerogena jedinjenja - benzen (dugotrajna izloenost benzenu)

Virusi - - leukemija u svih sisara izazvana je RNK virusima tzv. RETROVIRUSIMA, jer sadre enzim obratnu (retro) transkriptazu koja omoguava da se iz RNK virusa stvoi DNK koja se ugradi u genom inficirane elije. (C virusi) - dosada bio poznat Ebstein-Barr-ov virus (ENV) kao onkogen koji inae izaziva infektivnu mononukleozu. To je DNK virus iz grupe Herpes virusa - T- limfociti (elije inf. mononukleoze) i imunodeficitarnost

RNK virus virus humane T-leukemije ili limfoma u odraslih osoba HTLV (human T cell leukemia virus) HTLV II leukemija vlasastih elija HTLV III AIDS Nasljedni inioci 1. odredjene porodice 2. nasljedne bolesti 3. blizanci - smanjenje humorskog i elijskog imuniteta tj. imuniteta protiv tumora - AL uestalije u osoba sa nasljednim imunodef. Bolestima, te u osoba koje su uzimale dugo imunosupresive (RA, SEL, nefrotski sindrom) Citogenetski (hromozomski) poremeaji 1956.

Filadelfija hromozom u vi{e od 90% oboljelih od CML delecija duge ruice jednog hromozoma 22 - naje{e promjene: reciprona translokacija, delecija hromozoma, dobijanje ili gubljenje hromozoma (trizomija, monozomija) - Uzrok: nasljedna sklonost, spolja{ni leukemogeni inioci, jonizujua zraenja, hemijska kancerogena jedinjenja - C- onkogeni premje{tanjem na novi hromozom postaju aktivni i mutiraju, te stvaraju svoj izmjenjeni proizvod koji izaziva maligni preobraaj Onkogeni - od 1970 god. otkrivanja elijskih onkogena - u retrovirusima kancerogeno dejstvo u njihovom genomu ima jedan njihov gen poznat kao VIRUSNI ONKOGEN ili v-onc. - Tom svakom dosad otkrivenom v-onc odgovara isti ili vrlo slian gen u normalnom genomu ovjeka tj. ]ELIJSKI ONKOGEN ili c-onc ili protoonkogen

- Veina c-onc slabo izraeni - Razlog njihovog aktivisanja: fiziki i hemijski kancerogeni inioci, nasljedne ili steene sklonosti za prelome HML ; translokacija c-abl na 22 hromozom tzv. Bcr, stvaran se fuzioni gen bcr-abl s kojegse prepisuju nove m-RNK koja reguli{e sintezu nove bjelanevine Patogeneza - poremeaj razmnoavanja i diferentovanja - iz jedne elije nastaje klon elija - HLL isti SmIg na svim leukemijskim limfocitima - HML zloudni preobrazaj se deava u PPM] jer se Ph 1 nalazi i u elijama mijeloidne i limfocitne loze - blastni preobraaj mogu se pojaviti i limfobasti - AML ne nastaje u PPM nego u nekim od kasnijih stadijuma diferentovanja hematopoetskih elija (nema prelaza AML u ALL)

- Poveanje mase leukemijskih elija u hematopoetskih rganima uslovljeno predno{u leukem. elija u razmnoavanju nad normalnim hematopoetskim elijama - Vijek leukemijskih elija dui nego vijek odgovarajuih normalnih ]elija krvi, te recirkuli{u izmedju kostne sri i periferne krvi - LIA

AKUTNE LEUKEMIJE DEF. nekontrolisano razmnoavanje malignih elija koje imaju vrlo malu sposobnost diferentovanja u zrele elije ili limfocitne ili mijeloidne loze.

- Potiskivanje normalne hematopoeze (anemija, infekcija krvarenja) Uestalost AL 50% medju leukemijama ALL djeca od 3 do 5 godina AML odrasli Podjela FAB podjela AKUTNA LIMFOCITNA (LIMFOBLASTNA) LEUKEMIJA DEF. maligna bolest krvi u kojoj je maligni preobraaj nastao u jednoj od osnovnih matinih elija limfocitne loze uglavnom u limfoblastu, u kostnoj sri, timusu ili u limfnoj lezdi. - djeca 80% - odrasli 15-20% Klinika slika - akutno

- op{ta slabost, gubitak apetita, tjelesne teine, bljedilo, temperatura, bolovi u kostima i zglobovima - fiziki pregled: bljedilo, limfadenopatija, poveana slezina i jetra - petehije, ekhimoze Laboratorijski pregledi - periferna krv: anemija, granulocitopenija, trombocitopenija - broj leukocita 15% - smanjen 15% - normalan 15 25% preko 100 x 10 9/l (T ALL) Hgb 70 100 - krvni razmaz: limfoblasti - kostna sr: infiltracija mal. limfoblastima Biohemijski pregledi - insuficijencija jetre i bubrega - razgradnja velikog b roja leukemijskih elija (poremeaj elektrolita, hiperurikemija) -

- LDH, ac. uricum i fibronegen: esto povi{eni u recidivu Infiltracija leukemijskim elijama - naje{e: l. vorovi, slezina, jetra, CNS, koa - modane ovojnice (intrakranijalni pritisak, poremeaj vida, du{evni poremeaji - bubrezi - difuzna osteoporoza - otok zglobova - plua (infekcije, leuk. infiltrati, krvarenja) - desni, jednjak, eludac, srce, koa - nekrozni enterokolitis Poremeaji metabolizma - poremeaji elektrolita i organskih materija, naroito mokrane kiseline - hiponatrijemija - hipokalijemija Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza - vi{e od 25% u kostnoj sri limfoblasti - krvni razmaz

- citohemijsko bojenje - pancitopenija - Dif. dg. inf. mononukleoza, infekcija sa citomegalovirusom Tok i prognoza - do hemioterapije 14 mjeseci - sada: dugotrajne remisije do 5 godina

AKUTNA NELIMFOCITNA LEUKEMIJA DEF. nastaje od maligno izmjenjene pluripotentne matine elije (CFU-S) ili e{e od matine elije opredjeljene za mijeloidne loze (CFU-GEMM) ili od maligno izmjenjenog mijeloblasta Za razliku od ALL u AML i zrele elije imaju morfolo{ke i funkcijske poremeaje jer potiu oed klona izmjenjene CFU-GEMM ANLL bolest odraslih osoba - imunolo{ka podjela jo{ ne postoji - hromozomske promjene u vi{e oe 75%

t (8,21) M 2 t (15,17) M 3 Klinika slika - nakon preleukemijskih stanja (mjesecima, godinama) - bljedilo, zamorljivost, opta slabost, palpitacije, dispneja - pancitopenija, krvarenje, infekcija, leukemijska infiltracija - splenomegalija - bol pri palpaciji donje polovine grudne kosti - pneumonije, pijelonefritis, meningitis Laboratorijski nalazi anemija (Hgb oko 70) trombocitopenija (TR < 50.000) L normalni, povi{eni, smanjeni razmaz periferne krvi: leukemijski blasti, ali je mogue i da se ne nadju u perifernoj krvi - neutropenija - kostna sr: vrlo veliki procenat leukemijskih blasta

- morfolo{ki izgled blasta ovisi o podgrupi ANLL - hiperurikemija Dijagnoza - periferna krv, kostna sr - citohemijska bojenja Tok i prognoza - tok i prognoza gori nego u ALL - ivotna dob preko 60 godina lo{ prognostiki faktor Terapija akutnih leukemija A. ALL B. hemioterapija (pronizon, MTX, purietol, ciklofosfamid, vinkristin, daunorubicin, adriamicin - poveanje procenta PR uz bolju suportivnu terapiju i suzbijanje infekcija - 2 perioda u terapiji: period indukcija remisije i posleindukcijska terapija (terapija odravanja, terapija odravanja

uz reindukciju, konsolidacija sa eradikacijom) - Transplantacija kostne sri C. AML - hemioterapija (adriamicin, citozar, vinkristin, pronizon) - indukcija remisije - posleidukciono lijeenje - transplantacija kostne sri

MULTIPLI MIJELOM (Kahlerova bolest) - najei kliniki oblik plazmocitnih neoplazmi - nekontrolisano razmnoavanje plazmocita, nezrelost jedra, hromosomske promjene, infiltrativni karakter

kostna sr insuficijencija hematopoeze oteenje bubrega smanjen imuni odgovor

Patogeneza - bujanje patoloki plazmocita - inhibicija hematopoeze - smanjenje ormalnih Ig Klinika slika - vrlo raznolika - sistemske pojave (bljedilo, opta slabost, zamorljivost i lupanje srca, krvarenja po koi i sluznicama, plune infekcije...) Simptomi i znaci izazvani plazmocitnim tuorima - u aktivnom kostnoj sri (kosti lobanje, rebara, prljenova, sternuma, kljune kosti, skapule, karlinih kostiju, proksimalni dijelovi dugih kostiju) - multipli tumori

- difuzni - ili solitaran tumor u kostima ili van skeleta (nazofarinks, paranazalni sinusi, larinks, toraks, limfne lijezde ili GIT) Bol u kostima - patoloke frakture, kompresivne - donji toraksni i lumbalni prljenovi, - dobro ogranien bol koji zrai - pojaava se pri pokretima - prelomi rebara i kljune kosti - uzrok: osteolizna ognjipta oko plazmocitnih tmora - promjene pojedene moljcima (kosti lobanje, rebra, karline kosti) - znaci difuzne osteoporoze - dif. Dg prema osteoliznim promjenama u metastazama Hiperkalcemija - vea od 2,8 mmol/l - uestalija u kasnijim stadijumima - muka, sanjivost, poliurija, zatvor i zbunjenost - smanjeo izluivanje zbog oteenja bubrega i dehidracije, te nepokretnost

- nema poveanja aktivnosti alkalne i kisele fosfataze Insuficijencija kostne sri - uzrok anemije - uzrok anemije i bubrena insuficijencija i hronini tok bolesti, te ubrzanija hemoliza, te dilucija Bubrena insuficijencija - usljed izluivanja lakih lanaca Mbjelanevina putem bubrega - plazmocitni infiltrati u tkivu bubrega - taloenje lakih lanaca u vidu amiloida u glomeruima - hiperkalciemija - hiperurikemija - mijelomski bubreg (taloenje lakih lanaca Ig Bence-Jones u bubrenim kanaliima) - Akutna bubrena insuficijencija usljed dehidracij (diureza najmanje 2l u 24 sata) Hiperviskozni sindrom - M-bjelanevina u plazmi u koncentraciji veoj od 50 g/l

- Grupa cirkulacijskih i hemoragijskih poremeaja ( purpura, ekhimoze, krvarenja iz nosa i organa za varenje, poremeaji vida zbog zastoja u venskom sistemu mrenjae i razliiti isheijski i nervni poremeaji) Sklonost prema infekcijama - bakterijske infkcije koje se neprekidno ponavljaju - uzrok- granulocitopenija, deficit imuniteta zbog smanjenja normalnih IgG u plazmi - najee infekcije gram neg. bakterijama - smanjen i elijski imunitet Nervne promjene - usljed pritiska mijelomskih tumora na kimenu modinu i korjenove spinalnih ivaca - pojasni bol ogranien na jedan dermatom pojaan kaljanjem, kijanjem ili naglim pokretom - poremeaji senzibiliteta Neuobiajena ispoljavanja

1. van kostne sri gornji dijelovi organa za disanje 2. izraenije uee poremeaja CNS-a 3. nesekretorni multipi mijelom Laboratorijski nalazi - pregled kostne sri - ispitivanje bjelanevina plazme - pancitopenija - normohromna normocitna anemija - fenomen ruloa - i plazmociti u perifernoj krvi - plazmocitna leukemija - SE vrlo ubrzana - u k.s. plazmociti od 20 do 95% - Morfoloki izgled plazmocita - biohemijske promjene (azotemija, hiperurikemija, norm. alk. Fosf.) - krvarenja usljed poremeaja koagulacije (nenorm. gradja fibr. koaguluma zbog hiperglobulinemije, viak lambda lanaca, Mbjelanevine spreavaju djelovanje . XIIIa na fibrin) - produeno Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza

- osteolizne promjene u metastazama kancera (bronha, dojke i prostate) - hiperparatireoidizam (promjene u kostima, hiperkalciemija, oteenje bubrega) - hronine infekcije, aplastina anemija - benigna monoklonska gamopatija - tinjajui ili indolentni limfomi - CLL i limfocitni limfom (saMbjelanevinama) - Makroglobulinemija i bolesti tekih lanaca (rijetke promjene na bubrezima i skeletu) Utvrdjivanje stadijuma Stadijum I 1. hemoglobin >100 g/l 2. Ca u seruu ormalan 3. norm. Rtg nalaz na kostima ili samo solitarni mijelom 4. niske vrijednosti M-bjelanevina IgG <50 g/l IgA<30g/l Bence-Jones manje od 4g/24h

Stadijum II Nalazi ni za stadijumI ni za stadijum III Stadijum II 1. Hgb <85 g/l 2. Ca u serumu >od 3 mmol/l 3. izraena osteoliza 4. visoke vrijednosti M-bjelanevine: IgG >70 g/l IgA>50 g/l Bence Jones u mokrai > 12 g/24 h A relativno normalno funkcionisanje bubrega B nenormalno funkcionisanje bubrega Tok i prognoza inioci koji odredjuju prognozu multiplog mijeloma 1. insuficijencija bubrega 2. veliina kotanih promjena 3. anemija

4. 5. 6. 7.

vrsta M-bjelanevine u krvi veliina hiperkalciemije opte stanje bolesnika procenat plazmocita u mijelogramu

Terapija - HEMIOTERAPIJA - Remisija tranje oko 20 do 22 mjeseca - Sljedei recidivi postaju sve manje osjetljivi na hemioterapiju - ZRANA TERAPIJA

NEHOGKINSKI LIMFOMI, NHL - veoma raznovrsna grupa maignih bolesti, uglavnom limfocita, a veoma rijetko histiocita, sa razliitim klinikim, histolokim i hematolokim odlikama i razliitim tokom,

prognozom i reagovanjem na antilimfomsko lijeenje - ekspanzivni limfomi sa loim ishodom - limfomi sporog toka koji se dobro podnose vie godina Uestalost - 5-6% svih malignih tumora - NHL 60% svih limfoma - Vrlo rijetki u djece ispod 2 godine ivota - 3. mjesto po uestalosti svih malignih bolesti u djece Etiologija i patogeneza virusna etiologijaNHL HTLV I retrovirus i EBV Sadejstvo i dva onkogena Kancerogenost EBV naglaava se u uslovima primarnog i sekundarnog deficita imuniteta - Klonske nenormalnosti hromosoma u 96 do 9% bolesnika sa NHL PODJELA LIMFOMA (Working formulation)

Niskog stepena malignosti A. malih limfocita kao u HLL Plazmocitoidni B. Folikulski, preteno malih limfocita s ugnutim jedrom C. Folikulski, mjeoviti malih elija sa ugnutim jedrom i velikih elija Srednjeg stepena malignosti D. Folikulski, preteno velikih elija E. Difuzni, malih elija sa ugnutim jedrom F. Difuzni, mueoviti malih i velikih elija G. Difuzni, velikih elija (sa ugnutim i okruglim jedrom) Visokog stepena malignosti H. Velikih elija, imunoblastni (plazmocitoidni, svijetlih elija, polimorfni) I. Limfoblastni (konvolutnih elija, nekonvolutnih elija) J. Malih elija sa okrugli jedrom (Burkittov) Razni

mjeoviti Mycosis fungoides Histiocitni Ekstramedulski plazmocitom Nerasporedljiv

Nain irenja - stadij I i II u 90% sluajeva maligni proces u retroperitoneumskim limfonodusima - nain irenja nepredvidjen i razliit od irenja u MH - iz limfnih lijezda vrlo brzo hematogenim putem u limfne lijezde skoro svih predjela - kostna sr leukemijski oblik - prvobitna lokacija izvan limfnih lijezda u vie od 50% pacijenata - esto: Waldeyerov limfni prsten (limfocitno tkivo krajnika,nosne upljine, drijela i baze jezika), eludano-crijevni organi, kosti, koa, slezina, titna lijezda, medijastinum, plua, jetra, bubrezi, testisi, prostata Klinika slika

Sistemske pojave: malaksalost, poveana temperatura i nono znojenje u poetku rijetke - gubitak apetita, i gubitak TT - fiziki pregled: uveane limfni lijezde, naroito u vratnom i supraklavikularnom predjelu Simptomi i znaci usljed lokalizacije van limfnih lijezda Splenomegalija - vrlo rijetko - uveane ne mora biti uvijek izazvano malignim tkivom - obino je osrednje uveana, ali i vrlo velika eludano-crijevni organi - hirurko uklanjanje - eludac najee mjesto primarnih promjena NHL - tanko i debelo crijevo rijetko primarno mjesto Bubrene promjene - esto kado postoji i infitracija kostne sri limfomskim tkivom

- hidronefroza, bubreni kamenci (zbog pov. Izluivanja m.kiseline), pijelonefritis, oligrija, anurija, akutna bubrena insuficijencija bubrega, zbog difuzne infiltracije oba bubrega Promjene u medijastinumu - ve u poetku bolesti - u pola bolesnika uveane l.lijezde medijastinuma i bronha - primarne plune promjenhe rijetke (kaalj i hemoptizije) Promjene u kostima - najee kosti koje imaju aktivnu kostnu sr, kao to su kima, rebra, lobanja i proksialni dijelovi humerusa i femura - svi histoloki tipovi NHL mogu da predju u leukeijsku fazu bolesti ili od poetka ogu da imaj leukemijsku sliku - leukemijska slika u 20 do 50% bolesnika sa difuznim limfocitnim i limfoblastnimlimfomima

Odredjivanje stadijuma Ann Arbor 1971.g Stadij I Bolest u jednom predjelu l. lijezda ili samo u jednom vanlimfatinom organu ili mjestu Stadij II Bolest u dva ili vie predjela limfnih lijezda ali sa iste strane dijafragme ili ograniene promjene u jednom vanlimfatinom organu i u jednome ili vie grupa limfnih lijezda sa iste strane dijafragme Stadij III Promjene u limfnih lijezdama s obje strane dijafragme koje oe pratiti i ogranieni patoloki proces u nekom ekstralimfatinom organu, ili tkivu, ili u slezini ili u oba mjesta Stadij IV Difuzne, ili rasprostranjene promjene u jednom ili vie vanlimfatinih organa ili tkiva, sa istovremeni prisustvom i u limfnim lijezdama

ili bez njih. U vanlimfatike organe ne spadaju slezina, waldeyerov prsten, timus, apendiks i Peyerove ploe) Laboratorijski pregledi - nalaz perifenr krvi u poetku normalan - kasnije: anemija, neutropenijam, trombocitopenija - autoimuna hemolizna anemija i trombocitopenija - Kostna sri: zahvaenost ea u bolesnika sa NHL nisikog stepena malignosti nego u onih sa agresivnim limfomima - Nivo LDH Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza - histoloki pregled tkiva limfne lijezde - toksoplazmoza, infektivna ononukleoza, hronini nespecifini limfadenitis Tok i prognoza - difuzni limfocitni limfoi malih limfocita i svi nodulski limfomi dobra prognoza - limfomi srednjeg stepena malignosti neto loii ishod, 3 godine

- limfomi visokog stepena maligosti tj. Difuzni limfomi velikih elija i limfoblasti NHL- kod 60% ovih bolesnika potpuna remisija oko 5 godina Negativni prognostiki inioci: - sistemske pojave - tumorska masa vea od 10 cm - vei broj vanlijezdanih lokalizacija - lokalizacija u CNS-u, testisima, medijastinumu - neizolovana arita u GIT-u - leukemijska transformacija - koncentracija LDH iznad 500 IU/l HODGKINOVA BOLEST - maligni tumor limfocitnog tkiva, koju je prvi opisao engleski ljekar thomas Hodgkin 1832 g. - Reed-Sternberg i Hodgkinove elije Uestalost - uestalost raste paralelno sa starenjem,

- ea u mukaraca nego u ena Etiologija i patogeneza - preko 90% bolesnika limfne lijezde ili timus - rijetko u limfnim tvorevinama drijela i organa za varenje - najee centralne (aksijalne) limfne lijezde: vratne pazune, medijastinumske, ilijanolumbalne i ingvino-femoralne 30 do 40% pacijenata, zahvaenost slezine - HB ne poinje multicentrino ve unicentrino, - najee prvo pojavljivanje u limfnim lijezdama donjeg dijela vrata - medijastinumska lokalizacija esto asimptomatska i nezapaena - gornje vratne limfne lijezde (primarna lokalizacija) - aksile (primarna lokalizacija) - ingvinalni predio (primarna lokalizacija) - u poetnim stadijumima limfogeno irenje, poslije i hematogeno tada se esto lokalizuje i van limfocitnih organa.

- Slezina, rijetko primarno mjesto Histoloka podjela - dijagnoza se postavlja biopsijom uveanih limfnih lijezda - citopunkcija, orijentacijska dijagnoza - uslov za postavljanje dijagnoze: RS i H elije - Dif. Dg. Infektivna mononukleoza, NHL, karcinomi plua i dojke , angioimunoblastna limfadenopatija, reaktivni limfadenitisi, rubeola, melanom, benigni timom, miozitis I Limfocitna predominacija II Nodulska skleroza III Mjeovita celularnost IV Limfocitni deficit Kliniki stadijumi - podjela prema Ann Arboru 1971.g. - ako u bolesnika nema optih pojava u vidu nonog znojenja, gubitka preko 10% tj. Teine, i poviene teperature iznad 38 C A - a ako navedeni simptomi postoje onda slovo B

- E prisustvo ogranienih promjena u vanlimfatinim organima ili tkivima - Noviji kriterijumi za odredjivanje lijeenja i prognoze: veliina medijstinumske tumorske mase, intraabdomenska rasprostranjenost aripta u okviru III stadijuma bolesti i stepen zahvaenosti slezine - Ocjena klinikog stadijuma (anamneza, prisustvo ili odsustvo sistemskih pojava, detaljni fiziki pregled, splenohepatomegalija, promjene na koi ili kostima, Rtg plua, , detaljni laboratorijski pregled krvi, funkcijsko ispitivaje jetre i pregled kostne sri, histoloki pregled sri, utvrdjivanje postojanja ili nepostojanja Reed-Sternbergovih elija u njoj. CT i UZV abdomena, scintigrafija kostiju, a nekada i slezine, jetre i limfnih lijezda.) - laparotomija sa spenektomijom (splenektomija, klinasta biopsija desnog renja jetre, tri punkcije oba renja i svih sumnjivih arita, biopsija serije limfnih lijezdi lijevi i desnih paraaortnih i parailijanih, celijanih, mezenterijumski, te u

hilusima jetre i slezine, klinasta biopsija ilijane kosti i ooforopeksija u ena) - opravdana jedino ukoliko utie na odluku o ijeenju Klinika slika - bezbolno uveanje jedne ili vie perifernih limfnih lijezda, naujee bez sisteskih pojava, ali one mogu da postoje u oko 40% oboljelih. - Povienje temprature, nono znojenje i gubitak tjelesne teine - Pel-Ebsteiov tip temperature - Svrab - Nagli bol u predjelu gdje postoi aktivna bolest izazvana i vrlo malom koliinom popijenog alkohola Fiziki pregled -poveane limfne lijezde - splenomegalija umjerenog stepena - hepatomegalija umjerenog stepena - utica vrlo rijetko

- organi za varenje vrlo rijetko mjesta prve promjene u HB - promjene u medijastinumu vrlo este (50 do 60% bolesnika) - promjene u pluima - promjene u bubrezima- rjedje (anurija, amiloidoza, oteenje bubrega hiperurikemijom...) - promjene na kostima (osteoliza, osteoskleroza) - koa rijetko - poremeaji imuniteta u HB (zbog deficita elijskog imuniteta) Dijagnoza i dif. Dijagnoza - histopatoloka analiza